Risikobewertung von Glyphosat & Co.: kann es Sicherheit geben?

03.12.2015, PAN Germany Pestizid-Brief 7-2015, Dr. Anita Schwaier

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Zwischen der Risikobewertung durch die Behörden und der durch unabhängige Forscher klafft eine riesige Lücke. Die Gründe hierfür liegen an den recht starren Vorschriften für die behördliche Risikoabschätzung. So werden i.d.R. nur die von den Konzernen selbst durchgeführten Tests in die Bewertung berücksichtigt. Dazu kommt ein weißer Fleck der Toxikologie: die Beeinflussung des Epigenoms der DNA. Sie erfolgt langfristig und wie bei Hormonen bei sehr niedrigen Konzentrationen. Auch den so genannten Endokrinen Disruptoren (hormonähnlich wirkende Pestizide) liegt dieser Wirkungsmechanismus zugrunde. Neue Ergebnisse zur Störanfälligkeit des epigenetischen Programms werfen ein Licht auf das hohe Risiko solcher Effekte durch die Agrarchemie für die gesamte Natur und für uns Menschen, nicht nur in der Gegenwart, sondern auch für zukünftige Generationen.

Zur Situation

In der Europäischen Union ist die Zulassung von Pestizid-Wirkstoffen auf 10 Jahre begrenzt und muss danach erneut beantragt werden. Für Glyphosat ist der Zeitraum von 10 Jahren bereits überschritten, nach einer Verlängerung muss die EU Kommission nun bis zum Juni 2016 über eine Fortsetzung der Genehmigung um weitere 10 Jahre entscheiden. Deutschland ist der von der Industrie ausgewählte Berichterstatter für die Bewertung der Antragsunterlagen.

Der Konflikt

Vom Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) als zuständiger Behörde wurde Glyphosat als eine Substanz von geringer Toxizität eingestuft, die weder erbgutverändernd noch krebsauslösend noch fruchtschädigend sei. Das BfR kam zu dem Ergebnis, dass die Voraussetzungen für eine Verlängerung der Zulassung erfüllt seien. In dem Bewertungsbericht an die Europäische Zulassungsbehörde EFSA (European Food Safety Agency) wurde für den Menschen sogar die Erhöhung der zulässigen täglichen Aufnahme von Glyphosat von bisher 0,3 mg/kg Körpergewicht auf 0,5 mg/kg empfohlen. Die EFSA unterstützt in ihrer Überprüfung vom November 2015 die vorangegangene Bewertung des BfR. Nun liegt die Entscheidung auf politischer Ebene (1).

Zu einem anderen Ergebnis gelangt die Internationale Agentur der WHO für Krebs, die IARC. Die IARC-Experten haben in den vergangenen zwei Jahren ein Gutachten zur krebsauslösenden Wirkung von Glyphosat erstellt, dessen Ergebnis im März 2015 bekannt gegeben wurde. Die IARC kam zu dem Ergebnis, dass Glyphosat im Tierversuch mit ausreichender Evidenz und beim Menschen wahrscheinlich krebsauslösend wirkt. Die Mitglieder des IARC sind von der Industrie unabhängige Wissenschaftler, deren Urteil keine juristischen Konsequenzen hat.

Ursachen unterschiedlicher Bewertungen

Die Gefährlichkeit für den Menschen und für die Umwelt des inzwischen weltweit in einer jährlichen Menge von fast einer Milliarde Tonnen auf landwirtschaftliche Flächen ausgebrachten Unkrautvernichters (Herbizids) Glyphosat - bekannt unter dem Handelsnamen Roundup - wurde vom PAN in einer Broschüre ausführlich beschrieben und belegt (2).

Das Krebsrisiko ist nicht der einzige Unterschied in der Bewertung der Gefahren von Glyphosat zwischen dem BfR und unabhängigen Wissenschaftlern. Einer der Gründe für die unterschiedliche Risikobewertung ist grundsätzlicher Natur und betrifft die formalistische Bewertung der toxikologischen Studien im Rahmen der Stoffregulierung. Die Kriterien, nach denen bewertet wird, folgen den in gültigen Verordnungen festgelegten Testverfahren und Bewertungsverfahren. Hierbei ist ein wichtiges Prinzip die Wiederholbarkeit von Testbefunden, um die Justiziabilität von Entscheidungen zu stärken. Ferner muss eine Abhängigkeit der toxikologischen Wirksamkeit von der Dosis gezeigt werden. Die amtlich vorgeschriebenen Testverfahren weisen dadurch Defizite auf:

1. Zur Beurteilung von biologischen Wirkungen von Pestiziden werden gesunde, genetisch einheitliche Tiere verwendet, die unter optimalen Bedingungen gehalten werden. Dies sichert die Wiederholbarkeit von Tests. Die Ergebnisse können jedoch beim Menschen und in der Umwelt nicht nur quantitativ, sondern auch qualitativ abweichen. Deshalb wäre die Einbeziehung anwendungsbezogener Beobachtungen vorrangig erforderlich.
2. Es wird (mit vereinzelten Ausnahmen) die reine Wirksubstanz geprüft, und nicht die formulierte Zubereitung mit Zusätzen wie Lösungsvermittler, Stabilisatoren und anderes.
3. Es wird i.d.R. nur die orale Aufnahme (über den Mund) untersucht, selten über die Atmung oder über die Haut. Bei Aufnahme über die Lunge kann die Giftwirkung viel höher sein.
4. Die oft verwendeten Kombinationen von Pestiziden mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus, deren Toxizität sich addiert oder möglicherweise potenziert, werden nicht untersucht.
5. Es werden nur morphologische, also an den Organen der Versuchstiere sichtbare Veränderungen sowie stoffwechselbezogene Abweichungen untersucht, keine funktionalen Veränderungen im Gehirn oder im Immunsystem.
6. Hormonähnliche Wirkungen bei sogenannten hormonellen Disruptoren werden nicht standardmäßig untersucht, die Festlegung einheitlicher Kriterien zur Identifizierung dieser Stoffeigenschaft wird entgegen den Gesetzesvorgaben von der EU-Kommission weiter verzögert.
7. Bezogen auf den konkreten Fall Glyphosat blieben bislang molekularbiologische Zusammenhänge, speziell der "Oxidative Stress" durch Glyphosat, der bei der Krebsentstehung von Bedeutung ist, unberücksichtigt (3).
8. Ein weiteres Defizit ist die unzureichende Berücksichtigung der Epigenetik. Die Wirkung auf das Erbgut umfasst mikroskopisch erkennbare Brüche und Mutationen des Erbmaterials, der DNA. Sie machen jedoch nur einen Teilaspekt genetischer Veränderungen aus (siehe dazu unten).

Ergebnisse der unabhängigen Forschung lassen sich nach den behördlichen Bewertungskriterien aufgrund einer eng gefassten Bewertung der Studienanforderungen meistens als nicht relevant einordnen. Zwischen der amtlichen Beurteilung auf der einen Seite und der Wissenschaft und der landwirtschaftlichen Praxis mit ihren Folgen auf der anderen Seite klafft daher sehr oft eine deutliche Lücke. Es bedarf zudem einer erheblichen Zeitspanne, bevor aus wissenschaftlichen Erkenntnissen Bewertungselemente der Stoffregulierung werden. Genau das trifft auch auf Glyphosat zu. Die Behörden berufen sich bei ihrer Bewertung auf die gesetzlich festgelegten Regeln. Denn bei einer Abweichung droht ihnen eine gerichtliche Klage des antragstellenden Konzerns mit hohen Schadenersatzansprüchen.

Die Folgen werden ignoriert

Bekannte Folgen der Anwendung von Glyphosat mit oder ohne Kombination mit anderen Pestiziden sind bei Menschen akute Vergiftungen durch Inhalation, Missbildungen Neugeborener, Krebs, neurologische Störungen sowie Veränderung der Darmflora, verbunden mit einem Mangel an Spurenelementen sowie Botulismus bei Rindern. Nach Behördenmaßstab ist Glyphosat allein aber als Ursache dieser Effekte nicht ausreichend gesichert, um ein Verbot oder eine Begrenzung der Verwendung zu rechtfertigen.

Dazu kommen die gravierenden Umweltwirkungen: Verminderung der Biodiversität, Schädigung der Bodenlebewesen, Verschiebung im Spektrum der Bodenbakterien, Schädigung der Mykorrhiza-Pilze der Wurzeln. Auch hier werden die Zusatzstoffe (Tenside), die eine Aufnahme sowohl über die Blätter der Pflanzen als auch über Lunge und Darm der Wildtiere und über die Zellwände der Bodenlebewesen verstärken, nicht ihrer Bedeutung entsprechend bewertet.

Die massenhafte Anwendung von Roundup und Co. hat bereits dazu geführt, dass bei 70% der Europäer Glyphosat und das Abbauprodukt AMPA im Blut und Urin nachweisbar sind.

Unbekannte Wirkungen - das große Risiko

Zu den vielen Befunden, die unserer Auffassung nach zu einem Verbot von Glyphosat führen müssten, kommen neue Ergebnisse der Molekulargenetik. Sie offenbaren, dass ein wichtiger Bereich, in dem Pestizide auf lebende Organismen einwirken können, bisher weder erfasst noch berücksichtigt wurde: die Epigenetik. Hier klafft eine bedeutsame Wissenslücke, ein weißer Fleck der Toxikologie, der auch von den Wissenschaftlern des IARC bemerkt wurde (4). Was unter Epigenetik zu verstehen ist, welche Ergebnisse bereits vorliegen und welche Konsequenzen sich daraus ergeben, wird im Folgenden dargelegt. Wer tiefer in diesen Forschungsbereich einsteigen will, dem sei das Buch von Bernhard Kegel empfohlen (5).

Was versteht man unter Epigenetik?

Epigenetik ist die Wissenschaft der Aktivierung und Inaktivierung der Erbinformation (DNA) und der Weitergabe der Aktivierungsmuster an die Tochterzellen. Sie erfolgt über die Geschlechtszellen an die nachfolgende Generation.

Wenn sich Körperzellen teilen, entstehen aus einer Leberzelle zwei Leberzellen, aus einer Hautzelle zwei Hautzellen, aus einer Muskelzelle zwei Muskelzellen usw., obwohl alle Zellen eines Organismus die gleiche Erbinformation beherbergen. Die Unterschiede beruhen auf einem für jede Zellart charakteristischen Inaktivierungsmuster der DNA. Bestimmte Bereiche der DNA-Fäden sind "verpackt", und nur die "unverpackten" Bereiche werden "übersetzt" und liefern die Baupläne für die zur jeweiligen Zellart gehörenden Proteine. Die "Verpackung" besteht aus Methylgruppen∗, die durch ein Enzym, die Methyltransferase, an einen der 4 Bausteine der DNA, das Cytosin, angeheftet werden. Bei der Zellteilung überträgt die Methyltransferase diese Methylgruppen an den neu entstehenden DNA-Fäden an den genau gleichen Stellen wie beim Original. Dieser Prozess ist extrem komplex und daher auch störanfällig. Die sich im Laufe des Lebens anhäufenden Fehler haben das Altern des Organismus zur Folge. Es erscheint plausibel, dass eine erhöhte Fehlerrate ein früheres Auftreten typischer Alterserscheinungen zur Folge hat. Wenn nur einzelne Zellen, die sich gerade teilen, betroffen sind, lassen sich Veränderungen an den Organen insgesamt schwer erkennen. Histologisch sind absterbende Zellen häufiger (6). Wenn jedoch ein Fehler der "Verpackung" zu einer sich ungebremst teilenden Zelle wird, entsteht Krebs.

Gestörte Epigenese verursacht indirekte, generationenübergreifende Effekte

Während der Embryonalentwicklung erfolgt an der befruchteten Eizelle zunächst eine fast komplette Demethylierung des Genoms. Anschließend wird das Genom - die DNA - bei den Tochterzellen schrittweise neu "verpackt", jeweils entsprechend dem Organ oder Gewebe, das entsteht. Es leuchtet ein, dass eine Störung dieses hoch komplexen Vorgangs der Zelldifferenzierung zu Missbildungen oder zum Absterben des Embryos führen kann.
Besonders folgenschwer sind solche "Verpackungsfehler" bei den Urgeschlechtszellen. In bestimmten frühen Phasen der Embryonalentwicklung bzw. Schwangerschaft führt sie zu Clustern von Geschlechtszellen, deren verändertes "Verpackungsprogramm" sich erst bei den Enkelkindern auswirkt und zu Erkrankungen führt, die auf die nächste und folgende Generationen vererbt werden. Das wird als epigenetische Vererbung bezeichnet. Die eigentliche Erbinformation, die DNA, ist dabei nicht beteiligt. Gesundheitliche Auswirkungen sind somit nicht davon abhängig, ob das betroffene Individuum selbst in Kontakt mit dem Schadstoff kam.

Umwelthormone wirken auf die Epigenese

Man weiß heute, dass die Wirkung von Hormonen darauf beruht, dass die Methylierung an bestimmten Bereichen des Genoms verändert wird, so dass Zellen mit anderen Eigenschaften entstehen, z.B. reife Geschlechtszellen, Brustdrüsen, Haarzellen am Kinn oder Blutzellen mit Antikörpern, bei Insekten die Metamorphosen. Hormone und andere Botenstoffe wirken langsam, aber schon bei extrem geringen Konzentrationen. Dieser Zusammenhang ist ein weiterer Faktor, warum besonders Umwelthormone, also exogene endokrine Substanzen besondere Risiken für Mensch und Tier verursachen und streng reguliert, d.h. verbannt werden müssen.

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Pestizide mit epigenetischer Wirkung

Entsprechend der amerikanischen Umweltbehörde EPA sind nahezu alle Pestizide auf dem Markt nicht mutagen (erbgutverändernd). Ihre kanzerogene Wirkung ließe sich mit einer epigenetischen Wirkung erklären. Erste Untersuchungen dazu wurden 2006 veröffentlicht (7). 2012 hat PAN bereits auf die Gefahren für zukünftige Generationen durch epigenetische Wirkungen von Pestiziden hingewiesen (8). In einer 2013 veröffentlichten Arbeit wird eine Übersicht über die bereits bekannten epigenetischen Befunde gegeben (9). Epigenetische Veränderungen wurden bei Insektiziden (Methoxychlor, Autan, Permethrin, DDT), Fungiziden (u.a. Vinclozolin), Herbiziden (Atrazin, Paraquat), Kunststoffzusätzen (Bisphenol A, Phthalate) und bei Dioxinen nachgewiesen, außerdem bei Kohlenwasserstoffen aus Flugbenzin und bei Arsen. Die epigenetischen Veränderungen wirkten sich noch in der 3. und 4. Generation aus, wurden also vererbt, ohne Mutationen an der DNA.

In einer Studie von 2014 werden die vererbten epigenetischen Veränderungen durch Methoxychlor bei Ratten sichtbar gemacht (6). Sie treten im gesamten Genom auf, in einigen Bereichen in Clustern. Bei Vergleich von 5 verschiedenen Pestiziden (Methoxychlor, Vinclozolin, DDT, DEET, Permethrin) sowie der Grundstoff der Kunststoffherstellung Bisphenol A (BPA) und Phthalate (Weichmacher) zeigte sich, dass die Methylierung des Genoms in einigen Bereichen bei allen Pestiziden verändert war und in anderen Bereichen nur durch einen Teil oder nur von einem Pestizid ausgelöst wurde. Die Autoren setzen die epigenetischen Wirkungen von Pestiziden in der Bevölkerung aus früheren Jahren in Beziehung zu der jetzt beobachteten Zunahme einer Reihe von Erkrankungen in der Bevölkerung: insbesondere Fettsucht und Unfruchtbarkeit.

Epigenetische Veränderungen auch durch Glyphosat

Im August 2015 ist eine Studie erschienen, bei der Ratten in einem Zweijahresversuch das glyphosathaltige Präparat Roundup im Trinkwasser erhielten (11).

Und zwar in einer extrem niedrigen Dosierung, die einer auf Glyphosat bezogenen täglichen Aufnahme von 0,004 μg pro kg Körpergewicht entspricht (das BfR empfiehlt eine zulässige tägliche Aufnahme von 500 µg/kg Körpergewicht). Untersucht wurden die Leber und die Nieren. Bei dieser niedrigen Dosierung wurde unter anderem in beiden Organen licht- und elektronenmikroskopisch eine veränderte Zellstruktur gesehen, auch in den Zellkernen, dazu veränderte Hormonspiegel und verminderte Elektrolytwerte im Urin. Den entscheidenden Nachweis epigenetischer Veränderungen lieferte die Analyse des sogenannten Transkriptoms, des Musters der Ribonukleinsäure (RNA), die aus der Ablesung der "unverpackten" DNA resultiert. Hierbei ergaben sich eindeutige Unterschiede zwischen den behandelten Tieren und Kontrolltieren. Sie lassen erkennen, dass Glyphosat die Transkription, also das Überschreiben der genetischen Information, beeinflusst und sozusagen Rechtschreibfehler produziert. Aufgrund der Ergebnisse dieser Arbeit muss Glyphosat zur Gruppe der hormonähnlich wirksamen Substanzen, zu den endokrinen Disruptoren, gezählt werden.

Schlussfolgerung

Die Einflüsse von Fremdstoffen auf die Epigenetik ist eine große Kenntnislücke der Toxikologie. Ihre Erforschung ist allerdings mit so hohem Aufwand verbunden, dass sie nur von wenigen Labors geleistet werden kann - und mit großem finanziellem Einsatz. Routineprüfungen sind nicht vorstellbar. Eine besondere Gefahr endokriner Disruptoren stellen die vererbbaren epigenetischen Effekte dar. Wenn die Urgeschlechtszellen im frühen Embryonalstadium dem toxischen Einfluss ausgesetzt werden, treten die Störungen erst in der Enkelgeneration zutage. Im Rahmen der regulatorischen Risikobewertung könnte diese Wirkung nicht standardmäßig überprüft werden. Dies ist ein weiteres wichtiges Argument für die strikte Anwendung des Vorsorgeprinzips in der Stoffbewertung.

Dass epigenetische Störungen während der Embryonalentwicklung auch durch Roundup ausgelöst werden, muss aufgrund der neuen Ergebnisse als sehr wahrscheinlich angesehen werden. Sowohl die Vielfalt der embryonalen Missbildungsformen bei Nutztieren und bei Neugeborenen als auch das gehäufte Auftreten von typischen Alterserkrankungen, zu denen auch Krebs zählt, sowie gerade die Vielfalt der Krebsformen unterstützen die Annahme, dass Roundup oder andere glyphosathaltige Herbizide in die Steuerung der Aktivierung und Inaktivierung der DNA bei der Zellteilung eingreifen. Es gibt hierfür zahlreiche weitere verdächtige Pestizide sowie Gemische (10). Epigenetische Vererbung über mehrere Generationen wurde z.B. bei Fadenwürmern, Fliegen und Pflanzen für die Insektizide Permethrin und DEET nachgewiesen (Literatur bei (10). Nach allen bisher vorliegenden Ergebnissen können epigenetische Veränderungen für die gesamte Biologie von Bedeutung sein.

Das Beispiel Glyphosat zeigt: Sicherheit kann es nicht geben, dafür sind die Lebensprozesse zu komplex und ihre Vielfalt zu groß. Ein Austausch eines Pestizids durch eine vermeintlich weniger schädliche Substanz wird daher weiter in die Sackgasse führen.

(Dr. Anita Schwaier)

Die Verantwortung für den Inhalt des Artikels liegt bei der Autorin.

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∗ Zu den epigenetischen Modifikatoren gehören auch Veränderungen an Histonen und Mikro-DNAs. Sie wurden zur Vereinfachung weggelassen.

∗∗ Abkürzungen:

BfR   Bundesinstitut für Risikobewertung
EFSA  European Food and Safety Agency
IARC  International Agency for Research on Cancer
PAN   Pestizid Aktions-Netzwerk
EPA   Environmental Protection Agency (USA)
DANN  Desoxyribonucleinsäure
AMPA  Amino-methyl-Phosphonsäure, Abbauprodukt von Glyphosat
DDT   Dichlor-diphenyl-Trichloräthan, inzwischen verbotenes Insektizid
DEET  Diethyl-Metatoluamid, Insektizid

Literatur

1. PAN Germany (2015): Glyphosat: Wirkstoff-Genehmigung trotz Krebsrisiko der Spritzmittel. Presseinformation 12.11.2015: http://www.pan-germany.org/download/presse/PAN_PI_Glyphosat_151112_F.pdf
2. PAN Germany (2014): Roundup & Co - Unterschätzte Gefahren. Broschüre, 70 Seiten
3. PAN Germany & TestBiotech (2015): Löst Glyphosat Krebs aus? - Wichtige Lücke in Risikobewertung deutscher Behörde. Presseinformation 15.04.2015: http://www.pan-germany.org/download/presse/PI_PAN_TestBioTech_GLYPHO_D_150415_final.pdf
4. Rusyn, Ivan (2015): Ergebnissen der Monografie des IARC zur Kanzerogenität von Glyphosat: Vorab-Präsentation im Deutschen Bundestag am 08.06.2015
5. Kegel, Bernhard (2011): EPIGENETIK - wie Erfahrungen vererbt werden. Verlag Dumont, ISBN 978-3-9321-9528-1
6. Manikkam M., M. Muksitul Haque, Carlos Guerrero-Bosagna, Eric E. Nielsson, Michael K. Skinner (2014): Pesticide Methoxychlor promotes the epigenetic transgenerational inheritance of adult onset disease through the female germline. PLOS One (Open Access Peer-reviewed Research)
7. Anway M.D., Michael K. Skinner (2006): Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors. Endocrinology 147(6) Supplement, p.S43-S49
8. PAN North America (2012): Ground Truth - Epigenetics: Gambling with our future. PANNA, 31.05.2012: http://www.panna.org/blog/epigenetics-gambling-our-future
9. Colatta M., P.A. Bertazzi, V. Bollati (2013): Epigenetics and pesticides. Toxicology 307, p. 35-41
10. Manikkam M., Rebecca Tracey,Carlos Guerrero-Bosagna, Michael K. Skinner (2012): Pesticide and insect repellent mixture (Permethrin and DEET) induces epigenetic transgenerational inheritance of disease and sperm epimutations. Reproductive Toxicology 34, p. 708-719
11. Mesnage R., Matthew Arno, Manuela Constanzo, Manuela Malatesta, Gilles-Eric Seralini and Michael N. Antoniou (2015): Transcriptome profile analysis reflects liver and kidney damage following chronic ultra-low dose Roundup exposure. Environmental Health 2015, Open Access
    

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